核酸测量是怎么回事?汪涛

      


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导读



在COVID-19发展过程中,人们常见到一个专业名称就是核酸检测(本文建议更专业的说法是核酸测量),它是用于发现是否带病毒的测量方法。本文将对核酸测量的原理从普通测量学角度进行解读,不仅使普通人,而且使医学专业人士更好地理解这种测量方法。

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一、科学始于测量



在COVID-19发展过程中,人们常见到一个专业名称就是核酸检测(本文建议更专业的说法是核酸测量),它是用于发现是否带病毒的测量方法。本文将对核酸测量的原理从普通测量学角度进行解读,不仅使普通人,而且使医学专业人士更好地理解这种测量方法。本文同时要借此机会阐明任何一个科学家都必须明白的道理:测量不仅是发现一个人是否带病毒的方法,它其实是一切科学的基础,因此,普通测量学就是一切科学最重要的一个根基。本文专业性较强,读起来可能有些吃力,但认真读完后你就理解了成千上万学科里最重要的内容。



二、人感官的缺陷与测量



当我们每天起床睁开眼睛,我们就在用自己天生的感觉器官在测量世界。没有这样的测量,就无法认识并在这个世界上生活,可说是寸步难行。但是,人类天然的感觉器官的测量存在很多问题,这也是为什么古希腊创立科学的智者们都有一个共同的特点,就是全力批评和否定人的感官,甚至认为人的感官感知到的世界是骗人的、虚幻的。这种对人类感官的否定是促使古希腊在埃及文明基础上发展出以数学和逻辑为基础的原始科学动力之一。

人的感官的确是存在缺陷的,但这并不意味着它一无是处。事实上,一切科学的测量都必然存在误差和缺陷,只是人的感官的缺陷对科学的认知的确存在一些根本性的问题。它们主要有以下这些:


1. 缺乏统一性


因为人和人感官的差异和主观的偏向,会对同一个对象感觉不一样。同一个声音,有人觉得“很强、太吵”,有人觉得“很平常、很一般”。同样的食物调料,有人觉得“太咸”,有人觉得“很淡”。同样的物体,有人说“很重”,有人说“很轻”……没有统一的感觉结果,就没法进行比较。因此科学的测量与人的感觉不同,首先就是有“计量基准”,这个在古代中国叫“度量衡”。有了计量基准,不仅一切测量结果都有统一的计量基准,而且都获得了量化,可以进行数字化的精确比较。一切科学的测量结果,都是与统一的计量基准进行比较的倍数。


2. 量程、灵敏度和分辨力的有限


人的感觉无论在微观上还是在宏观上都是受限制的。其实任何科学的测量也都有这个问题,向上是量程的限制,向下是灵敏度或分辨力的限制。只是科学的测量仪器可以通过技术的改进而不断扩展量程和灵敏度,虽然人的感官感知量程、灵敏度和分辨力通过一些训练可以稍微提升一些,但从本质上说它们完全是人类生物进化的结果,几乎不可能有显著的持续扩展。这种感官的限制在感觉生理学上叫“阈限”。这只是各个专业术语的不同形成的不同学科里的“方言”。所以,人的视觉空间分辨力最小取决于人眼视网膜中央凹附近的视锥细胞大小。如果两个光点落在同一个视锥细胞上,人眼就无法分辨了。这个空间上感觉的“阈限”为1’的角度,也可以按普通测量学的语言说人眼的空间分辨力为1’。

因此,就需要借助科学测量仪器和手段去扩展人类认知世界的量程、灵敏度和分辨力,减少误差。

3. 感觉种类的有限


人有视觉、听觉、触觉、味觉、肤觉等少数几种感觉器官,也就只能感知到这几种物理现象。如果不借助科学测量仪器,我们无法认识到电磁波等人的感觉器官感知不到的物理现象。



三、学科方言的专业与普通话世界语的专业



耳鼻喉科的医生可以说人耳对声音频率的感觉阈限为14Hz到2万Hz,这是学科方言的专业,也可以说人耳对音频的量程范围是14Hz-20000Hz,这是“普通话”的专业术语。眼科医生可以说人眼能感受到的最小光强度变化叫“差别感觉阈限”,这是方言的专业术语,也可以说光强分辨力,这是“普通话”的专业术语。

用普通话的专业术语有什么好处,就是无论是行业内的还是行业外的人,你一说别人都明白了。但如果只说方言的专业术语,只有专业内的人才听明白。给其他专业的人得解释和翻译一下别人才能听明白。另外,普通测量学是经过最多学科测量实验总结出来的,所有问题解决得最彻底。而在感觉生理学中把各种不同概念的感觉限性都用“阈限”来表达,理解起来就相当费劲。对于人感觉的误差,方言专业术语有一部分是用“错觉”来表达。但错觉概念的研究远远不能覆盖误差的分析。色盲、中央凹处的盲点等用错觉还稍微接近一点,但近视眼、青光眼等形成的视觉误差增大,就不能完全用错觉来表达。因此,采用方言专业术语导致不同学科间的分割,不仅会使各学科专业外的人理解起来困难更大,也会导致专业内的学者不能最充分地利用全部科学已有成果。

  • 考古学家说“探方”,别人一时就搞不明白。但如果说考古测量,啊,一下就明白了:灵敏度、分辨力、量程、误差。就这么几个概念去套,不用考古学家解释,全都清楚了。
  • 石油行业的人说“勘探”,别人半懂不懂,你说石油寻矿测量,啊,一下就明白了:灵敏度、分辨力、量程、误差。还是这么几个概念套就行了。
  •  天文观测,这个不太严格。最初的“观”字来自视觉,因为最初是靠眼睛和望远镜来认识天文对象的。但现在,电磁波,宇宙射线甚至引力波都进入了天文领域。因此,叫天文测量,一下就全清楚了:灵敏度、分辨力、量程、误差。不管接收什么天文信号,还是这么几个概念。

  •  如果你说化学分析,仪器分析,不是化学专业的人就有点神秘。

    但是,如果说化学测量,啊,一下就全清楚了:

    灵敏度、分辨力、量程、误差。

    你根本就不需要先成为化学专家,马上就可以上手拿质谱仪、光谱仪等干活了,而且可能干得比这个专业的人还好。


    ……

就这么几个概念去套,全世界成千上万的学科怎么去搞科学研究全清楚了。现存的学科还存在什么问题,也一眼就可看明白。

全球每年成百万篇论文,有多少新东西吗?99.9%以上是重复的。你用查重软件查不出来,为什么?把本来没什么新内容的东西编出更多的方言术语,编出更多的科学黑话,让别的专业的人更难看懂,看起来貌似更专业,其实没啥新东西。你用方言为基础去进行研究,其完备性、精确性和效率,一定是会比用普通话更差的。因为普通测量学是集成和总结了全世界所有科学的研究成果,它一定比你任何单一学科的方法论更强。你用普通测量学的理论去看各个学科,很容易发现几乎每个学科都有些遗漏或偏差的地方。如果没有普通测量学的系统和严格地指导,单凭这些学科的专家自己去悟,几乎不可能做到不遗漏的。

不要去从哲学或认识论上谈什么真理的相对性和绝对性,有限性和无限性……, 灵敏度、分辨力、量程、误差,就这些概念把那些哲学和认识论的问题最精确地、可以用数据说话地完全解决了。

如果把全世界所有学科里的方言术语改成普通话术语,就会发现95%以上的知识原来都是重复的。科学其实就只有两门学科:数学和普通测量学,其他一切专业学科都不过是采用这两门学科的知识在不同领域做几道作业题而已。

要想搞清楚一个领域,一般最经典的那篇论文和经典著作是最重要的。例如要想理解量子纠缠,你得首先仔细读明白爱因斯坦等三个人写的论文(EPR佯谬就是用他们三个人的名字命名的,E:爱因斯坦、P:波多尔斯基和R:罗森)。然后是各个重要发展阶段的论文,相当于各个阶段的经典。这两种论文一定要花力气研究清楚。然后是一定阶段权威学者综述性的论文,他们往往会把这个领域的论文都读得差不多了,他们的总结是比较全面的。然后随便找些不管水平高低论文,读读他们前言发展情况介绍部分以及他们在论文中想说什么,逐渐就会发现大家说得差不多了。再然后,这个领域的论文读不读都无所谓,基本都是重复的。每年全球160多万篇论文中,能有个上千篇有新东西就算不错了,再如果剔除方言术语故弄玄虚的部分,剩下有新东西的几百篇撑死了。绝大多数都是为评职和拿博士毕业文凭称写的心得体会。不要以为只是中国这样,国外包括科技最发达的国家也都是如此。



四、人类感官对测量的价值



通过感觉生理学的研究表明,除了有前面分析的几个缺陷之外,人的感觉器官依然是相当重要的人类天然测量工具。它表现在以下几个方面:

1. 科学测量的最后接收通道

一切科学测量结果最终还是要能被人的感官所接受,才能最终被人所认知。所以一切科学测量并不是绝对的只依靠科学测量仪器。科学测量仪器的测量过程,最终都把测量结果转换成人的感官可接受的方式。因为人的视觉是最主要的天然测量工具,所以各种测量仪器最终往往是把测量结果转换成人可看见的视觉结果。从最初的指针表到现在的屏幕显示都是如此。

2. 量程和误差范围内的有效性

尽管人的感觉存在有限的灵敏度、分辨力、量程和相应的误差,但在这个范围内的测量还是有效的。否则,人的日常生活就不会正常的进行。

3. 人感觉器官的优点

人类的感觉器官也有很多优点。例如采用对数结果表达方式,使其动态范围极大。人的视觉感受的光强范围从低到高可以相差上万亿倍。这种测量结果表达方法也被人类开发的大量测量仪器所采用。例如测量电磁场功率的功率计或空间电压幅度的场强仪等都是采用对数定标,从而可实现极大的动态范围。



五、如何测量微观世界



本文我们不再去过于展开对测量其他方面的讨论,有兴趣的读者可以参考我写的书《实验、测量与科学》。此处我们重点讨论如何去进行人类感官灵敏度以下的微观对象的测量。这主要用到两个方法:放大与衰减(或选择)。

根据信息论的研究,信息量与信噪比的对数成正比。要想研究微观的对象,就必须要提升(放大)对象的信号强度,衰减掉干扰信号的强度,使得微观对象的信号最终可以进入人感觉器官灵敏度以上。如何进行放大和衰减,就成为认识微观世界的关键。致病的病原体病毒或细菌都是非常微小的对象,必须采用各种放大技术才能对它们进行有效的测量。显微镜是最初测量微观对象的重要技术。



六、放大



放大的基本方法从大的方面说有两类,一类是非质能放大,另一类是质能放大。

非质能放大就是没有能量和物质增加的放大。实现非质能放大的主要是两种方式:

  • 转换式放大。就是利用物理上一些守恒原理,通过转换实现某个物理量减少的同时,对应的另一个物理量增加。最简单的就是杆杠,它利用了杆杠力矩相等的原理。力矩等于力臂乘作用力,这样,当力越小时,力臂越长;力臂越短,作用力就越大。利用这一原理,即可以把一些小的作用力通过较大的力臂转换成较大的力,也可以将较小的形变转换成较大的形变。而较大的形变在视觉上更容易被人眼看到,后者就是指针式放大器的原理。它们在过去大量运用于各种测量仪器中作为模拟输出显示的仪表盘。

  • 聚集式放大。顾名思义就是通过相同认知对象的聚集,从而获得更大的质量或能量。最典型的聚集式放大莫过于抛物面天线的放大。这种放大方式广泛应用于卫星通讯、观测天外射电信号、雷达、微波通讯等场合。当测量核酸时,有时在进行质能放大之前也采用聚集式放大的方法,就是将核酸进行提纯和富集。它同时应用了对干扰物质或信号的衰减方法。

非质能放大毕竟受到一定的限制。因此,如果要获得对微观世界广泛的测量,质能的放大就是最为关键的手段。

所谓质能放大就是有新增能量或物质的放大形式。能够有新增的能量或物质,就可以使微观的对象被增强到宏观的程度。质能放大的最基本原理形态是门控式放大。它的原理其实非常简单,其名称就是来自于最容易理解的汽车油门控制。你在开汽车的时候,用脚轻轻地踩油门,就可以控制汽车速度大小的变化。其原因就在于它本质上是一种门控式放大。一切门控式放大都有四个要素:输入、质能源、控制门、输出。


在汽车的案例中,

  • 输入就是用脚踩油门的踏板。

  • 质能源就是油箱。

  • 控制门就是油门(事实上很多时候是控制的进气门,进油门是根据油门踏板自动控制的)。

  • 输出就是发动机动力输出。


你只要用这四个要素去套,就可非常容易地理解绝大多数质能放大的原理。以晶体管为例。



如果你没有普通测量学里对门控式放大的学习,直接去学习晶体管的话,会被“基极”“集电极”“发射极”这些方言术语搞得神秘和费解。事实上,我最初在大学学习模拟电子电路课程时,刚开始遇到晶体管内容,就被这些术语给搞得很长时间难以适应。因为没法明白B又不是接地的基础为什么叫基极?C并没集中任何电流,为什么叫集电极?一直没搞明白E到底发射了什么,它为什么要叫发射极?但如果你跳开这些方言术语,明白电源就相当于汽车里的油箱。基极就相当于油门踏板。B与E之间的多层PN结形成了油门和汽门,B加上电压可以改变C与E之间PN结的宽度,极大改变C到E之间的导电性能。C到E之间就是油路,C极那个地方就是动力输出。在电路中不需要汽车发动机里那样的化学能和机械能之间的能量形式转换,直接就可以输出电能。这样用普通话术语一解释,一下所有原理就全明白了。

还有场效应晶体管,最初会被它的方言术语栅极、漏极、源极、沟道等术语搞得晕头转向。但如果明白了,所谓沟道其实就是油路。栅极就是输入的油门踏板。栅极加上的电压会显著改变沟道宽度,从而改变沟道的导电性能,相当于通过控制门的油门改变输油量的大小。从漏极到源极就是从油箱到发动机的油路。加在漏极的电源就是质能源。在漏极的输出就是发动机的动力输出。

一旦用输入、控制门、质能源、输出四个普通话的通用概念去套,不仅各种不同类型的晶体管和场效应晶体管的原理全都一下搞明白了,而且各种电子管,行波管,磁控管等所有质能放大(电子学中称为有源放大)的原理全都很容易搞明白了。它们和控制汽车油门的原理从普通测量学角度看完全一样。



七、雪崩式放大



前面说了那么多与核酸测量看似没有关系的内容,是因为有了这些基础以后,我们就可以用极为简单易懂的原理把它搞清楚了。

以门控式放大为基础,可以形成不同的放大形式。例如,将两个门控式放大级联,就可形成放大倍数具有乘积效应的级联式放大。其中一种特殊的级联式放大的形式,就是雪崩式放大。雪崩式放大就是以雪崩过程来命名的,简单来说它就是“一传十,十传百”的这种放大过程。

要从原理上透彻理解它,同样用门控式放大的四个要素来套就行了。要实现这种不断增多的过程,当然就需要有质能源的补充。最初的一就是输入,最后的百就是输出。只是雪崩式放大的控制门一般不是简单能看出,需要仔细寻找一番。因为每一级放大都有与该级相关的控制门,远不止是在一个地方。在放大的每一级,是通过使该级的质能源处于临界状态,这样上一级的质能释放就会触发下一级更多的质能释放。这样每一级就会存在质能的放大,以形成雪崩放大的过程。这个过程就像雪崩一样。山坡上的雪越积越多,各个地方的雪形成的势能都处于临界状态。如果没有其他刺激,它们暂时堆积在山坡上,但当上面有雪滑下来时,就会引发更多的雪开始下滑。越往下引发下滑雪越多,最终形成巨大的雪崩。

尽管这个过程更为复杂,但它本质上依然是门控式放大。只要有新质能加入的,都肯定是门控式放大,最多只是门控式放大的变种而已。所以,你只要用“输入、质能源、控制门、输出”四个要素去套,就一定能完善地理解其原理是什么。在雪崩过程中,输入就是上一层下滑的雪。控制门就是雪静止时的临界状态,有限的摩擦力支撑雪的势能不会释放。质能源就是雪的势能。输出就是最终的雪崩。

我们之所以要花费这么多语言来解释门控式放大和雪崩式放大,就是希望用尽可能普通的、最多数人都能明白的案例,去把普通话的专业术语含义讲清楚。当理解清楚了普通话的专业术语之后,其他看似很深奥的专业问题就全都变得非常简单了。

例如,激光、光纤拉曼放大、病毒传播、互联网传播、核反应、光电倍增管(最早用于微观粒子测量的盖革计数器,其灵敏度之高可以测量到单个基本粒)、微光夜视用到的微通道板……这些全都是雪崩式放大。在激光里,质能源叫“泵浦源”。控制门是激发态的电子能级。输入是最初的激光,输出是最后输出的高强度激光。

用这样的普通话专业术语去看待已有的很多专业内容,就可以发现一些过去狭窄专业圈子内的专家们很难发现的问题。例如经济学里的财富效应,原来的方言术语叫“杆杠”。学习了普通测量学的放大原理后就会明白,这个叫法是错误的。杆杠是一种转换式放大,没有质能增强,而经济学中的财富效应并不是一种转换,而是会抽取社会的财富,是有质能增加的,它是一种雪崩式的放大过程。正因为它是一种质能放大,所以财富不可能凭空产生。它的表现就是在获得财富效应的同时,债务也同步增加了,并且通过通货膨胀抽取全社会的财富,把全社会以及债务人的未来财富当成质能源。你获得了多少财富效应,就同步增加了多少债务+通货膨胀。财富是不可能仅仅靠转换就获得放大的。因此,财富效应过大时,就会把全社会和债务人未来的财富抽取光,从而导致经济崩溃。质能守恒定律是不可能被破坏的,不会因为经济学家发明了杆杠这样的错误的方言专业词汇就失效。财富效应过大导致其质能源被耗尽,就像导游拿的扩音小喇叭说话太多了,把电池耗光了一样,就突然间再也不起作用了。



八、核酸测量的基础



现在有非常多的核酸测量技术,会把外行人看得眼花缭乱。其实要知道,医学家里也没多少完全理解各种核酸扩增技术原理是怎么回事的。但只要理解了前面我们所说的,在这里告诉你一句话:现在市面上大量核酸测量技术,基本原理全都属于雪崩式放大,你一下就全明白了。在没有普通话专业术语之前,人们很可能会被“模版”“引物”“扩增”这些方言搅得头晕脑胀。但是,如果仔细看完以上普通话术语的介绍并理解之后,再来理解核酸测量的所有术语就简单太多了。模板其实就是基因的输入,引物就是质能源,外加控制门。扩增就是放大。它们都是通过雪崩式放大过程,将输入基因不断复制,从而在数量上增大到可以较容易测量到的程度。它们的放大倍数可以达到上百万倍到万亿倍。

在此基础上,再用“灵敏度、分辨率、误差、量程”等四个普通测量学的普通话专业术语一套,基本上就成非常资深的核酸测量专家了。

最经典的聚合酶链式反应PCR(Polymerase Chain Reaction)。它是通过变温方式,在单链和双链之间不断变换来实现雪崩式放大的,所以消耗时间会有些长。

套式聚合酶链式反应nPCR,说白了就是在PCR基础上进行多级级联的扩增放大。别被“套式”这种方言搞晕了。其实,几乎所有扩增技术都可以进行级联,就是输出的产物再输入进行扩增。这样简单来说放大倍数就是单个扩增的乘级。

依赖核酸序列的扩增NASBA(Nuclear acid sequence-based amplification)。这是一种等温扩增技术。

环介导核酸等温扩增LAMP

滚环扩增RCA

单引物等温扩增SPIA

依赖解旋酶的等温扩增 HAD

链替代扩增 SDA

交叉引物扩增CPA

核酸依赖性扩增检测 NASBA

Qβ复制酶反应

重组酶聚合酶扩增RPA

重组酶介导链替换核酸扩增RAA

切口酶扩增NEAR(Nicking Enzyme Amplification Reaction)

……

以上技术原理因为网上都有,所以我这里不去重复地解释。当然,真的要用数学、普通测量学的普通话专业术语把分子生物学的这些课题做好,可能有人还是会感觉对它们的知识细节理解起来有些困难。即使你在网上都查到了它们的专业介绍。如果是这样,你不用感到自卑,真不完全是你能力不行,不仅因为你遇到的很多是这个领域的方言术语,而且是医学和分子生物学这些领域的专业人员起方言名字的能力实在太糟糕了。所以在你用那些扩增技术名字去网上查它们的原理介绍时,要想比较容易地理解,就先看一下我同步发的另一篇文章不会起名字的医学和分子生物学 | 汪涛


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背景简介:本文作者汪涛,曾为中兴通讯国际市场管理体系的奠基人,现为析易船舶总经理。文章2020年4月9日年发表于微信公众号 纯科学核酸测量是怎么回事?,风云之声获授权转载。
责任编辑孙远

文章转载自微信公众号:风云之声

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