12小时后感染指标全面向好,新冠特免是神药么?疫苗与科学



      

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导读



特免主要用于预防,而非治疗,但值得尝试,希望有效。
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新冠感染治疗领域,总算迎来一个相对靠谱的好消息。


2月8日,在武汉市江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗,目前连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。患者接受治疗12至24小时后主要炎症指标明显下降,淋巴细胞比例上升,血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好,临床体征和症状明显好转。


特免是什么?稍后解释,先记住这个专业词语。


中国生物集团也在2月13日宣布,已完成对部分康复者血浆的采集工作,开展新冠病毒特免血浆制品和特免球蛋白的制备。经过严格的血液生物安全性检测,病毒灭活,抗病毒活性检测等,已成功制备出用于临床治疗的特免血浆。



请大家注意:这次特免疗法并没有宣布有效率多少,只是告诉大家有10多位患者治疗后感染指标向好、症状改善,这种谨慎的态度应该点赞。真正要宣布疗效,需要设置不采取特免疗法的对照组进行比较。


与此相比,此前在美国治疗过1名患者的、大家寄予厚望的remdesivir(谐音:人民的希望)就已经开展双盲对照研究超过1周,目前还没有好消息传来。


remdesivir在细胞实验中对所有冠状病毒都有效,但是对新冠病毒和埃博拉病毒的半数抑制浓度剂量分别为0.77μM和0.1μM。这个意思是:在细胞水平上,remdesivir埃博拉病毒的抑制作用要比对新冠病毒强7倍。关键是,临床试验显示remdesivir对埃博拉感染完全无效!完全无效!完全无效!



陶医生觉得,remdesivir临床试验没有好消息就是坏消息,泊来的“希望”很可能破灭了。因为如果有明显效果,那么几天内就应该显示两组的病情有很大差异,就可以猜到很可能是remdesivir起效了。这样的好消息在当前弥足珍贵,不太可能藏着掖着。当然,陶医生希望被打脸,这样中国就可以多一种有效的治疗手段。


从医学原理上讲,新冠特免成功的可能性也比remdesivir高很多。

      remdesivir原用于治疗埃博拉病毒,并非用于治疗冠状病毒。


病毒和病毒之间其实很不一样,一种抗病毒药对另一种无效的可能性非常大。大家熟悉的抗病毒药有利巴韦林、阿昔洛韦、金刚烷胺、奥司他韦等,但这些药只是针对某一类病毒,利巴韦林、阿昔洛韦对流感无效,磷酸奥司他韦就是著名的达菲,对流感有效,但必须早期使用。


所以,即便remdesivir在体外显示出对新冠病毒的抑制作用,上人体试验时失败的可能性仍然很大。这种体外抗病毒,体内无效的失败药物比比皆是。

      新冠特免不一样。


天花、麻疹、乙肝、甲肝等病毒性疾病,感染康复后会在血液内产生长期的、特异性的抗体。所谓特异性,就是只指针对这种疾病,不针对其他疾病。抗体就是免疫球蛋白,所以特免就是特异性免疫球蛋白



这种特异性抗体如果能预防再次感染,就能开发出疫苗来,天花、麻疹、乙肝、甲肝等疫苗的成功都是基于这样的原理。不过艾滋病是特例,人类针对艾滋病病毒产生的抗体无法预防感染,所以艾滋病疫苗是屡战屡败,至今还没看到希望。


所以,我们乐观地期望新冠患者康复后产生的抗体可以预防感染,甚至有治疗作用,这在医学原理上完全解释得通,而且也是大概率事件。


把抗体用于治疗已经有100多年历史。1890年,德国生理学家贝林和日本细菌学家北里柴三郎,将感染过白喉杆菌的动物血清或康复者血清(含有白喉抗体)提取后,注射到白喉患者体内,很多患者得以痊愈。1901年,贝林也因为发明血清疗法而获得第一届诺贝尔生理学或医学奖。



最早有完整记录的血清疗法是在1918年西班牙大流感疫情爆发时期,而在本世纪,该疗法在SARS、H5N1禽流感、H1N1流感、MERS及埃博拉等重大突发传染病疫情中都有使用。


2014年,香港中文大学发表的一篇论文显示,在香港威尔士医院接受了血清疗法的80例SARS患者中,死亡率为12.5%,而香港同期SARS死亡率为17%。


香港大学还在2009年H1N1流感流行期间做了一项研究,招募了93例需重症监护的患者,其中20例接受血清疗法,73例未接受血清疗法为对照组,结果前者死亡率只有20%,后者死亡率达55%,而且前者呼吸道病毒载量也显著降低。


2016年1月,非洲几内亚的血清疗法治疗埃博拉病毒感染研究显示:84名患者接受血清疗法,死亡率为31%,无严重的副作用;只接受维持疗法的对照组418名患者,死亡率为38%。如果剔除年龄等因素,血清疗法组死亡率只比对照组降低3%。


2016年1月,世界卫生组织发布了血清疗法治疗埃博拉病毒感染的观点,认为血清疗法还没有疗效证据但很安全,支持在资源有限地区进一步开展研究。



总的来说,血清疗法都是在传染病流行期间的一种非常规治疗手段,有些显示有效,有些无效,研究的质量也不是太高,干扰因素很多。


陶医生希望,新冠的特免疗法能用高质量的研究进一步证明其疗效。


在新冠特免用于治疗的同时,陶医生还相信,研究人员正在对特免中的抗体进行研究,关键是定位抗体克病毒的靶位,这是精准开发疫苗的必经之路。

如果找不到抗体作用的靶位,那就只能把新冠病毒灭活的全尸做成疫苗,这不良反应可能很大,而且产量可能一时半会儿也上不去,实用性堪忧。

如果找到了靶位,就能找到编码靶位的基因,通过转基因技术或者mRNA技术去大量生产疫苗,这才是最终制服新冠的王道。


很多人可能担心新冠特免提取自人血,会导致感染其他血液传播疾病。这完全不必担心,我国对于血液制品的管理非常严格,技术上非常成熟,完全可以做到灭活目前已知的各种病原微生物。


然而,新冠特免在治疗上即使有效,也面临三个问题。


第一,产量。



目前,新冠特免只能从康复者身上提取,产量当然是非常有限的,需要大量康复者自愿捐献血浆来提取,所以武汉金银潭医院院长张定宇恳请康复患者捐献血浆。上海14日出院的28名患者中有6人主动提出要捐献血浆,陶医生必须给点个大赞。



在这里,陶医生也呼吁武汉的康复者能捐献血浆挽救同胞的生命,详细的捐献要求和注意事项见:新冠肺炎康复者血浆捐献倡议书

第二,剂量。



每个康复者体内的抗体浓度是不一样的,提炼后得到的新冠特免抗体浓度也可能无法准确定量。目前很可能还没有确定治疗用的抗体剂量到底是多少,用多了会浪费宝贵的血浆,用少了可能会更糟糕。是的,可能会更糟糕。因为,在当年SARS康复者血浆抑制SARS病毒的研究中,已经发现存在ADE效应。

ADE是抗体反而增强感染的效应。通常,病毒要粘附在细胞上次才能入侵细胞形成感染。特异性抗体能够与病毒结合使其失去粘附能力,也就能阻止病毒感染人体。但是,在某些情况下,这种抗体与病毒结合后反而能帮助病毒进入细胞,提高了病毒的感染力。

ADE通常发生在抗体浓度较低的情况下。也就是说,如果给患者治病的特免剂量不够,存在反而加重病情的可能。

2016年,菲律宾接种登革热疫苗后出现多名儿童死亡。这很可能是因为疫苗产生了抗体浓度不够,当儿童感染登革热时,第低浓度抗体非但没能阻止感染,还通过ADE加重了病情这对于登革热疫苗是一个重挫,2017年Science报告了这一现象。



前不久,世界卫生组织将新冠病毒正式命名为SARS-CoV-2,这就是SARS冠状病毒2.0版。如此看来,新冠病毒和SARS病毒是近亲,SARS恢复者血浆有ADE现象,那么新冠特免导致ADE的可能性必须考虑。


第三,还是剂量。



用于预防的抗体和用于治疗的抗体,其用量很可能存在数量级的差异。

用于预防时,针对的是少量入侵人体的微生物,只需要少量抗体就可以解决战斗。用于治疗时,人体内的微生物数量已经远远高于入侵时的数量,这种情况下用康复者部分血液制成的特免去治疗,到底能起到多大作用呢?会不会只是杯水车薪、螳臂当车呢?

僵尸太多了挡不住啊

乙肝携带者孕妇生的宝宝,如果不采取预防措施,90%以上会感染乙肝病毒变成慢性携带者。目前,通过给宝宝及时接种乙肝疫苗和乙肝特免,可以阻断95%的感染。


有专家提出,孕后期给孕妇注射乙肝特免可能进一步提高母婴传播的阻断率,其背后的机制是特免抗体中和孕妇体内的病毒,降低病毒载量,减少宫内感染风险。


曾有孕后期注射乙肝特免的研究报道,但是部分研究设计不够严谨,诊断标准不明确,研究可信度差。大猩猩实验和乙肝感染者肝移植后预防再感染的研究提示,孕晚期注射200~400单位乙肝特免没有降低病毒量。我国乙肝指南认为孕晚期应用乙肝特免不能预防乙肝母婴传播,不推荐孕晚期使用乙肝特免。


特免概览与展望



有一点必须提醒:特免主要用暴露后预防,而非用于治疗(毒蛇咬伤使用特免也可以看作预防)。


所谓暴露,就是指有感染的风险,比如:被土壤里的钉子扎得很深,就是破伤风暴露,有感染破伤风的风险;被疯狗咬伤,就是狂犬病暴露,有感染狂犬病的风险。



不要以为特免只来源于人体,还可以来源于动物(主要是马),所以就有人源特免和马源特免之分。人员特免常常被称为XX病免疫球蛋白,马源特免常常被称为抗XX病血清或XX病抗毒素。


人源特免昂贵,但安全性好,几乎不会过敏。马源特免便宜,但因为是非人类蛋白质,容易引起致命的过敏反应。




以破伤风特免为例:国外统计,马源破伤风特免的过敏率为5%~30%,致死率为1/10000。有时候医院只有马源破免可以注射,但患者又过敏,这时不得不采用脱敏注射法(大致就是稀释后注射)。这种脱敏注射法也非常危险,有14.1%的人仍会过敏,有1.2%会发生过敏性休克。



另外,由于马源特免属于异己蛋白,本身也可能引发人体的免疫反应,导致产生抗特免的抗体,使其效果衰减。



针对传统的传染病,我国有不少特免产品,最常见的有乙肝特免、破伤风特免、狂犬病特免,后两者有人源也有马源;还有各种针对各种蛇毒的马源特免,但没有人源蛇毒特免。


我国产品化的特免

新冠特免来源于康复者,但产品化的特免不可能来源于康复者,因为这种来源并不稳定,且不能重复采集。


产品化的特免,通常的做法是用疫苗来反复接种于人或马匹,让后两者的血液里产生高浓度的抗体,然后再定期采集血液提取成为特免。疫苗是安全的,所以可以给人接种来生产特免;蛇毒是高风险的,不能用来毒人,只能委屈马儿中点小毒来产生抗体为人服务了。


然而,无论用人还是用马匹来生产特免,在医学伦理上都并非最佳策略。最好是用生物工程来生产特免,这种技术就叫单克隆抗体,所谓克隆就是完美拷贝。


国外产品化的狂犬病单克隆抗体(检测用,非治疗用途)


抗体是由B淋巴细胞分泌的,如果把分泌特异性抗体的单个B细胞克隆拷贝出成千上万个,那么这批一模一样的B细胞分泌出来的抗体纯度就非常高,这就是单克隆抗体。


培养细胞生产特免的单克隆抗体技术避免了医学伦理问题,产量和纯度双高,成本可以大大降低,是未来特免的发展方向。


(完)

参考文献:
[1] Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescentplasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2005 Jan;24(1):44-6.
[2]Hung IF, To KK, Lee CK, et al. Convalescent plasmatreatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1)2009 virus infection. Clin Infect Dis. 2011;52:447–56.
[3] van Griensven J, Edwards T, de Lamballerie X, etal. Evaluation of Convalescent Plasma for Ebola Virus Disease in Guinea. N EnglJ Med. 2016 Jan 7;374(1):33-42.
[4] Van Griensven J, De Weiggheleire A, Delamou A, et al. The Use of Ebola Convalescent Plasma to Treat Ebola Virus Disease in Resource-Constrained Settings: A Perspective From the Field. Clin Infect Dis. 2016 Jan 1;62(1):69-74.
[5] 蒲杰,孙玲玲. 产前预防乙型肝炎病毒母婴传播现状与进展[J]. 中国计划生育和妇产科. 2019(9).
[6杨贵博,王传林. 破伤风预防现状及常见误区. 创伤外科杂志. 2014(1).



扩展阅读:
看这篇就够了:新冠疫苗争霸赛,谁领先?|  疫苗与科学
防疫总方程——通用传染病循环因果序列 | 汪涛
盘点那些新冠病毒“特效药”,看看谁能走到最后? | 化学科普园地
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背景简介本文2020年2月15日年发表于微信公众号 疫苗与科学 (12小时后感染指标全面向好,新冠特免是神药么?,风云之声获授权转载。
责任编辑祝阳

文章转载自微信公众号:风云之声

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