Nature子刊：迄今最大规模研究，揭示阿尔兹海默症新遗传位点

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撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

阿尔兹海默症的病理特征是大脑中存在β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积。大多数患者在65岁后被诊断为阿尔兹海默症，称为晚发性阿尔兹海默症（LOAD）。

患病风险的个体差异很大一部分是由遗传学驱动的。然而，一些人认为，由于APOE变异的巨大影响，LOAD更多的是一种寡基因疾病，而不是多基因疾病。但是，目前只有一小部分阿尔兹海默症的遗传变异被确定。增加全基因组关联研究（GWAS）的样本量将提高识别致病变异的能力，并可能寻找出其他致病机制。

2021年9月7日，阿姆斯特丹自由大学的研究团队在 Nature Genetics 期刊上发表了题为：A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究调查了上百万人的基因分型数据，发现了7个新位点，包括2个与额颞叶痴呆有关的位点，以及五个与神经变性相关的位点，同时还对潜在风险基因进行了优先排序，强调了小胶质细胞、免疫功能和蛋白质稳态在阿尔兹海默病中的作用。

研究团队对13个队列共1126563人的数据进行了荟萃分析。这13个队列包括国际阿尔兹海默症基因组学项目（IGAP）、deCODE、英国生物银行、23andMe、BioVU、Tr?ndelag 健康研究、DemGene、TwinGene、STSA、[email protected]、哥德堡、ANMerge 和 Finngen。1126563人包括来自被诊断患有阿尔兹海默症或有该疾病家族史的90338人，以及1036225 名对照者。

他们发现了38个独立位点中的3915个变异。在这38个位点中，有7个未曾被GWAS报道过，其中5个未曾报道过与痴呆症相关（AGRN、TNIP1、HAVCR2、NTN5、LILRB2）。

MAGMA组织特异性分析确定了脾脏作为唯一的GTEx组织，而单细胞 RNA 测序数据提示风险基因可能在小胶质细胞中表达。因此，小胶质细胞和免疫组织是识别风险相关基因对阿尔兹海默病发病机制贡献的潜在实验模型。

进一步的MAGMA基因集分析确定了25个基因本体生物过程，这些生物过程显著富集了风险相关变异。条件基因集分析证实了这25个基因集中的4个基因集独立关联，反映了风险相关基因在β淀粉样蛋白和tau斑块形成、斑块蛋白质分解代谢、免疫细胞募集和神经胶质细胞中的作用，进一步确定了与免疫细胞募集和神经细胞类型有关的重要基因集。

正如预期的那样，本研究中确定的基因组风险位点富集与基因功能相关的活性染色质和变异注释。随后研究团队进行了功能注释。根据来自大脑和免疫组织/细胞的位置和表达数量性状基因座（eQTL）信息，他们将变体功能定位到基因，确定了989个基因，这些基因定位到38个基因组风险基因座中。

为了突出潜在的相关基因，研究团队使用Coloc将来自免疫组织、大脑和小胶质细胞的eQTL数据与基因组风险位点共定位。此外，还使用susieR进行了统计精细映射，以缩小相关区域。他们锁定了几个潜在风险基因GPX3、TNIP1、SLC36A1、HAVCR1、TIMD4和LILRB2，后续的动物实验将有助于确定这些基因在 LOAD 中的作用。