生物世界_Nature子刊:徐勇团队揭示一种导致暴饮暴食和肥胖的新型基因突变

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由 生物世界 发表于2022-12-21 14:05:29

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文


血清素(Serotonin),即五羟色胺(5-HT),是大脑中产生的一种化学物质,它是一种神经递质,将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。5-HT通过与携带其受体的脑细胞结合来传递信息,这些脑细胞参与各种功能,包括情绪、食欲和一些社会行为等。


改变五羟色胺(5-HT)水平的药物被广泛用于治疗治疗肥胖,以及焦虑、抑郁等神经精神疾病。然而,由于缺乏受体特异性,5-HT信号通过至少14种不同的受体来调节体重、情绪和行为,因此这些药物经常产生不良影响。例如第二代抗精神病药物氯氮平奥氮平等)在减轻精神病症状方面非常有效,但会导致高达60%的患者饥饿感增加和体重增加,这成为长期使用这些药物的主要障碍。

因此,了解五羟色胺(5-HT)究竟是如何影响人类的食物摄入、体重、情绪和行为,可以为一系列临床疾病开发更有针对性的疗法提供信息。

2022年12月19日,剑桥大学 I. Sadaf Farooqi 团队与贝勒医学院徐勇队合作,在 Nature Medicine 期刊发表了题为:Human loss-of-function variants in the Serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior 的研究论文【1】

该研究首次发现编码五羟色胺2C受体(5-HT2CR)HTR2C基因的缺失突变会导致肥胖和适应不良行为。首次揭示了5-HT2CR参与调控人类的食欲、体重和行为,并进一步揭示了背后的机制。这项研究对于儿童严重肥胖具有重要的诊断和治疗意义。


研究团队通过对2548名严重肥胖患者和1117名非肥胖对照组进行外显子测序,在19名不相关人群(3名男性和16名女性)中发现了编码五羟色胺2C受体(5-HT2CR)HTR2C基因的13个罕见基因突变。退这些基因突变的进一步鉴定显示,其中11种突变导致受体的功能丧失。


这些携带了HTR2C基因功能缺失突变的人有严重的嗜食症,以及某种程度的适应不良行为和情绪不稳定,包括强烈的情绪变化,例如无法控制的笑或哭,或高度易怒或脾气暴躁。

研究团队将携带人类HTR2C功能缺失突变基因敲入小鼠基因组,结果显示,雄性小鼠出现肥胖和减少社交探索行为,而相应的雌性小鼠也表现出类似的问题,但严重程度较轻微。这证实了研究团队的猜测,即HTR2C基因的功能缺失突变与肥胖有关。

徐勇教授

徐勇教授表示,从诊断的角度来看,这是一个重要发现,建议HTR2C基因应该纳入儿童重度肥胖症的诊断基因组中。

研究团队进一步确定了这种基因突变导致肥胖的具体机制,研究团队发现,五羟色胺2C受体(5-HT2CR)是维持下丘脑促黑皮质激素(POMC)神经元正常放电活动所必需的,而这些神经元放电是抑制暴饮暴食所必需的。当5-HT2CR发生功能缺失突变时,POMC神经元的放电活动就会受损,就会导致暴饮暴食,从而变得肥胖

徐勇教授表示,这项研究证实,5-HT2CR功能缺失突变导致小鼠的社交能力下降,攻击性增强,在这项研究之前,几乎没有证据表明5-HT2CR是维持正常行为和防止攻击行为所必需的。

该研究还发现,由于5-HT2CR功能缺失突变而导致肥胖的患者,可能受益于Setmelanotide,这是一种黑皮质素4受体(MC4R)激动剂,已在欧美获批临床使用许可。

总的来说,该研究证明了5-HT2CR参与了人类食欲、体重和行为的调节,还发现了黑素皮质素受体激动剂可能有效治疗携带HTR2C基因突变个体的严重肥胖。研究团队还建议将HTR2C基因纳入儿童重度肥胖的诊断基因组。

何洋博士(徐勇团队)Bas Brouwers博士(I. Sadaf Farooqi团队)刘鹤松博士(徐勇团队)为论文共同第一作者,徐勇教授与 I. Sadaf Farooqi 教授为论文共同通讯作者。

就在同一天,德国莱比锡大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为:Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity 的研究论文【2】

该研究报道了与严重儿童肥胖有关的一种新的遗传机制,基因重排将一个 ASIP 基因拷贝放在了一个启动子旁边,导致了 ASIP 基因高表达,而 ASIP 会抑制MC4R的激活,从而导致了肥胖。而这个与饥饿控制有关的基因异常表达导致的基因重排,在大多数肥胖的常规基因检测中无法被检测到。


论文链接

1. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02106-5

2. https://www.nature.com/articles/s42255-022-00703-9


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作者:生物世界

公众号:生物世界

发布时间:2022-12-21 14:05:29

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